Гирсутизм и нарушения менструального цикла

Гирсутизм и нарушения менструального цикла у 21-летней женщины. С13 лет, одновременно с началом менструаций, у Элисон Росситер на лице и теле начали расти волосы, которых становилось все больше и больше. Она пользовалась восками, депиляторными кремами, отбеливателем волос и даже делала электролиз, однако через некоторое время поняла, что борьба с волосами принимает постоянный характер, каждую неделю отнимая у нее несколько часов.

В детстве Элисон развивалась нормально и росла абсолютно здоровым ребенком. В возрасте 7 лет она была самой высокой девочкой в классе; сейчас, когда ей 21 год, она одна из самых маленьких студенток в колледже. Менструации никогда не были регулярными. Каждые несколько месяцев у нее бывают непредсказуемые короткие эпизоды небольшого кровотечения. Элисон не живет половой жизнью, однако вопросы секса ее беспокоят — как с точки зрения своей внешней привлекательности, так и возможности в будущем иметь детей.

Элисон не принимает лекарств и наркотиков, в небольшом количестве употребляет кофеин (в кофе и газированных напитках). Ее родители здоровы, ни у матери, ни у старшей сестры гирсутизма нет.

Гирсутизм представляет очень серьезную проблему для многих женщин. Некоторые лекарственные препараты (фенитоин, миноксидил, фенотиази-ны) способны вызывать усиленный рост волос. Этнические и генетические факторы также могут быть причиной распространенного роста волос. В некоторых случаях признаки гирсутизма проявляются на фоне нормальной гормональной функции (идиопатический гирсутизм), что, вероятно, связано с повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к нормальным уровням андрогенов. Если гирсутизм сочетается с нарушениями менструального цикла или проявлениями маскулинизации, это свидетельствует о возможном повышении содержания андрогенов, и в этих случаях необходимо дальнейшее обследование.

В семейном и медицинском анамнезе Элисон нет указаний на возможные причины гирсутизма. Оволосение по мужскому типу и небольшое увеличение клитора — свидетельство значительного избытка андрогенов в ее организме. Уровень тестостерона слабо повышен, так же как и содержание ДГЭА-сульфата, андрогена надпочечников. Стероидные гормоны синтезируются только в двух органах: в коре надпочечников и в половых железах. Таким образом, если клинические и лабораторные данные указывают на перепродукцию стероидных гормонов, то внимание должно быть направлено на эти две железы. Нормальная концентрация гонадотропинов и отсутствие изменений со стороны органов малого таза делают диагноз поликис-тоза яичников (ПКЯ) маловероятным. Поскольку ДГЭА и его сульфат имеют в основном надпочечниковое происхождение, необходимо сфокусироваться на исследовании функции надпочечников.

После обсуждения с Элисон результатов первичных анализов были выполнены следующие исследования:

Экскреция 17-кетостероидов с мочой повышена, однако не столь значительно, как при карциноме коры надпочечников. Вместе с тем этот прирост отражает чрезмерную секрецию стероидных гормонов с кетоновой группой в 17-м положении, как правило, это — андрогенные стероиды с разной активностью. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, промежуточного продукта синтеза стероидов в коре надпочечников (см. рис. 5-3), дает ключ к решению проблемы Элисон. Недостаток ферментов в каскаде синтеза надпочечниковых стероидов может привести к накоплению молекул-предшественников, таких как 17-гидроксипрогестерон. Поскольку содержание конечных продуктов биохимического каскада, кортизола и аль-достерона. регулируется активными механизмами обратной связи, выработка этих гормонов поддерживается на нормальном уровне. Полное или почти полное отсутствие фермента привело бы к тяжелому дефициту конечного продукта, но более легкая недостаточность может быть компенсирована за счет гиперплазии надпочечников, стимулируемой АКТГ и ре-нин-ангиотензиновой системой. Увеличение массы коры надпочечников нормализует или почти нормализует продукцию конечных продуктов каскада, но одновременно возникает накопление молекул-предшественников, синтезируемых выше ферментного блока, что может вызвать усиленное образование других стероидных гормонов.

В случае Элисон частичный дефицит 21-гидроксилазы объясняет ее клинические симптомы и результаты лабораторных исследований. Содержание кортизола на момент взятия пробы крови для анализа было нормальным, но за счет гиперплазии коры надпочечников и значительного накопления стероидных молекул, в том числе 17-гидроксипрогестерона, выше ферментного блока. Это избыточное количество молекул-предшественников поступает в андрогеновую цепь каскада и ведет к избыточной продукции андрогенов надпочечников. Андрогены и вызывают усиленный рост волос, нарушения менструальной функции и легкую степень маскулинизации с клиторомегалией. Высокий рост Элисон в возрасте 7 лет связан с повышенной продукцией андрогенов в детстве, стимулирующих рост костей. В дальнейшем андрогены способствуют закрытию эпифизар-ных ростовых пластинок, что, в данном случае, ограничило возможность роста и стало причиной ее относительно маленького роста в настощее время.

Описано по крайней мере пять синдромов недостаточности ферментов синтеза стероидных гормонов. Они классифицируются как синдром врожденной гиперплазии надпочечников и проявляются разнообразными клиническими симптомами (табл. 5-11) в зависимости от того, какого фермента не хватает и какова степень дефицита. Недостаток ферментов каскада биосинтеза стероидов может вызвать относительное снижение уровней кортизола или альдостерона. Возникающий дефицит конечных продуктов системы запускает механизм обратной связи, приводя к стимуляции, как анатомической, так и функциональной, коры надпочечников. В итоге, имеет место сочетание гиперплазии желез и избыточного образования стероидных молекул выше ферментного блока. При некоторых синдромах иногда поражается ткань половых желез, второй зоны биосинтеза стероидных гормонов. Формы врожденной гиперплазии надпочечников, которые приводят к тяжелой минералокортикоидной недостаточности, становятся в ряде случаев причиной смерти в неонатальном периоде. Летального исхода можно избежать, своевременно диагностировав уменьшение объема циркулирующей крови и обеспечив соответствующую перинатальную помощь детям, имеющим риск развития этих состояний.

Обследование пациентов с подозрением на врожденную гиперплазию надпочечников включает постановку стимуляционного теста с АКТГ, введение которого усиливает проявления ферментного блока и, при условии определения концентраций соответствующих молекул-предшественников, помогает выявить основной дефицитный фермент.

Лечение обычно заключается в проведении заместительной терапии корти-золом и, при необходимости, минералокортикоидами, с учетом специфики недостаточности, пола и возраста пациента. Может быть нарушена также выработка стероидов гонад. Экзогенные глюкокортикоиды удовлетворяют физиологическую потребность в кортизоле и подавляют секрецию АКТГ. Снижение содержания АКТГ сопровождается уменьшением продукции молекул-предшественников стероидов и, таким образом, устраняет синдром, возникший из-за чрезмерного образования промежуточных стероидных соединений. Если дефицит фермента блокирует продукцию альдосте-рона. необходима также заместительная терапия минералокортикоидами.

Элисон не была уверена, что полностью поняла суть проблемы, но тем не менее с облегчением узнала, что существуют лекарства, которые могут ей помочь. Был назначен дексаметазон в дозе 0,5 мг в день. Примерно через 2 мес она заметила значительное уменьшение роста волос, и у нее дважды были менструации. Вторая менструация значительно отличалась от прежних. Перед менструацией она отмечала болезненность груди, а сама менструация сопровождалась более обильным кровотечением и схваткообразными болями внизу живота.

Элисон по-прежнему приходится пользоваться депиляторами, а иногда — делать электролиз, но эти процедуры занимают гораздо меньше времени и более эффективны, чем раньше. Она носит идентификационный браслет с перечислением ее диагнозов и препаратов, которые она принимает. Помимо этого, там выгравирован номер телефона, по которому бесплатно можно получить более подробную информацию об Элисон и ее лечении.

Глюкокортикоидная терапия в данном случае дала ожидаемый результат. Развитие овуляторного менструального цикла, о чем говорят болезненность груди и схваткообразные боли, а также уменьшение проявлений гир-сутизма указывают на значительное снижение выработки андрогенов. К сожалению, когда волосяные фолликулы уже сформировались, их активность сохраняется даже в отсутствие гормонального стимула, ставшего причиной их развития. Однако скорость роста волос может уменьшиться, а для разрушения фолликулов с успехом применяется электролиз. Лечение глюкокортикоидами подавляет выработку АКТГ. Это является целью терапии в случаях врожденной гиперплазии надпочечников. Само заболевание и лечение экзогенными стероидами связаны со сниженной выработкой адренокортикальных стероидов в стрессовых ситуациях. В периоды значительных физических и, возможно, эмоциональных нагрузок Элисон будет нуждаться в увеличении дозы стероидов, поэтому ей необходим медицинский идентификационный браслет. Во многом терапия аналогична таковой при болезни Аддисона.

Ключевые моменты и понятия

В коре надпочечников вырабатываются три класса стероидных гормонов.

• Глюкокортикоиды (например, кортизол):

функция: поддержание уровня глюкозы во время голодания и стресса; необходим для сохранения нормальной реактивности сосудов; противовоспалительное действие;

регуляция: синтез и секреция стимулируются АКТГ и регулируются следующими факторами:

циркадным ритмом;

стрессом;

механизмом обратной связи (подавление кортизолом);

стимуляцией цитокинами.

Минералокортикоиды (например, альдостерон):

функция: поддержание объема крови за счет обеспечения задержки натрия; обеспечение экскреции калия;

регуляция:

калий (К +) стимулирует секрецию;

ренин-ангиотензиновая система стимулирует секрецию; ангиотензин II является мощным стимулятором секреции альдостерона;

АКТГ является менее значимым стимулятором секреции альдостерона.

Андрогены (например ДГЭА, ДГЭА-сульфат, андростенедион):

- функция: у женщин составляют значительную часть общего пула андрогенов; у мужчин вклад в общий пул андрогенов очень мал;

- регуляция: мало изучена; стимуляция АКТГ и, вероятно, другими факторами. Повышенное содержание стероидных гормонов:

Синдром Кушинга (кортизол).

Гипертензия, гипокалиемия (альдостерон).

Гирсутизм и маскулинизация (андрогены).

Причины:

экзогенное поступление стероидов;

эктопическая продукция АКТГ или кортикотропинрилизинг-гормона;

нарушение регуляторного звена механизма обратной связи (болезнь Ку-шинга );

автономная функция надпочечников (аденома или, редко, карцинома);

врожденная гиперплазия надпочечников.

Лечение: направлено на механизм развития заболевания; может включать оперативное вмешательство, лучевую терапию и назначение препаратов, блокирующих или замещающих продукцию стероидов.

Недостаточность выработки стероидов:

Причины:

недостаточность коры надпочечников — болезнь Аддисона, обычно аутоиммунная, но может быть вызвана другими деструктивными процессами;

вторичная недостаточность, вызванная отсутствием АКТГ:

недостаточность гипофиза или гипоталамуса;

подавление системы экзогенными стероидами.

Лечение:

заместительная терапия стероидами:

кортизол как при первичной, так и при вторичной надпочечниковой недостаточности;

Альдостерон, обычно необходимый как дополнение к терапии при первичной надпочечниковой недостаточности.